El 30 de noviembre de 2020, la Fundación Alternativas volvió a reunir a los cuatro investigadores principales del CSIC y del Centro de Investigación Biológica(Margarita del Val, Luis Enjuanes, Mariano Esteban y Vicente Larraga) en un acto que trataba de responder a la pregunta crucial “¿Hay ya vacuna” (evidentemente, contra la COVID 19). Fue presentador del mismo Mariano Barbacid y contó, para el coloquio, con la tutela de Emilio de Benito (El País).

He recogido el debate a vuela pluma (fue difundido por Zoom, en directo, por la Fundación) y lo que ofrezco son unas notas extraídas de mi registro escrito, que publico, esperando que reflejen con suficiente fidelidad lo transmitido en él. Lo hago, no siendo ésta mi especialidad, con la intención de que sirvan para aclarar dudas y responder a algunas preguntas concretas. No son un resumen, sino un extracto, en alguna ocasión, interpretado por mí.

Los investigadores comenzaron recordando cuáles son sus líneas de trabajo.

Vicente Larraga y su equipo. Investigan el desarrollo de una molécula de ADN sintético, en el que se pretende introducir un antígeno en el núcleo capaz de entrar en el RNA de la célula para que fabrica una proteína que sea reconocida por el sistema inmunológico como foránea, lo que traerá como consecuencia que éste actúe después contra el virus y lo bloquee. Se inyecta el gen y la célula produce el antígeno. Se está al final de la fase preclínica. Han probado 8 prototipos con ratones, de los que 6 no funcionaron. Han ensayado también, con buen pronóstico, el tratamiento de los daños pulmonares que causa el virus. Cuando terminen la fase preclínica, solicitarán a la Agencia Española del Medicamente entrar en las fases 1 y 2 para humanos (ahora se analizan conjuntamente).

Luis Enjuanes y su equipo. Su proceso de investigación es más complejo, pero llevan años trabajando con coronavirus y lo conocen bien. El sistema usado es el de ingeniería reversa, porque saben desde el 2000 que estos virus no se pueden manipular. En consecuencia, hacen una copia de cDNA (en español, ADN complementario, que es un ADN de cadena sencilla sintetizado como copia complementaria de un ARN maduro), susceptible de que en ella se pueden quitar y poner genes en el sistema. Estos virus son muy virulentos y poseen genes de virulencia que interfieren en el tratamiento deseado. Por eso, diseñaron una vacuna basada en un RNA (ARN, en español), del virus. El de éste tiene unos 30.ooo nucleótidos, y se han ido eliminando los genes no esenciales para la replicación. Utilizando el coronavirus Mers diseñaron una réplica de RNA al que le quitaron cinco genes, quedando totalmente atenuado, por lo que no podía propagarse a una célula próxima. Esa cuestión es muy importante, porque los virus tienen una gran capacidad para propagarse y ello aumenta la virulencia. Este virus modificado proporciona una inmunidad esterilizada en ratones humanizados, donde no tiene posibilidad de replicarse. Han diseñado dos sistemas de administración del virus: a) químicamente definido, RNA con 18 kilobase  (kilobase: mil pares de bases de ADN o ARN), funcional, que promueve una respuesta nueva, envuelto en un polímero catiónico o lípido para protegerlo y que le ayuda a entrar en la célula, y b) virus al que faltan 5 genes, que forma partículas análogas a las del virus original, poliméricas Tiene muchos puntos de contacto con linfocitos T y D y se le puede crear en grandes cantidades. El virus se puede diseñar en estas células empaquetadas, pero no en las personas a las que se vacuna.

Mariano Esteban y su equipo. Su plataforma utiliza una variedad de la vacuna utilizada para erradicar la viruela. Emplea virus muy atenuados a los que se inyecta el gen correspondiente a la proteína 5 del coronavirus. Se obtiene una respuesta inmunológica muy potente sobre todo en linfocitos T. Pretenden que la vacuna cumple con los preceptos básicos (similar a los del ébola, 80 a 100 % de eficacia)  y confían que el modelo tenga la capacidad suficiente para conseguir una alta protección con la vacuna. Una empresa española está ya en fase de paso a la fase clínica (en proceso de autorización por AEM y la AEM europea) confiando se pueda llegar a las fases clínicas en el primer trimestre de 2021. Las ventajas de esta vacuna residen en su gran estabilidad, por lo que se puede transportar fácilmente a cualquier parte del mundo (como está demostrado con la vacuna de la viruela), y se puede mantener a temperaturas de 2 a 8 ºC en nevera. Tiene también la capacidad para producir miles de copias del coronavirus , contribuyendo al rápido control.

Margarita del Val (CSIC CBMSO). Recordó que existen muchas vías para hacer vacunas y que en la actualidad no existe ninguna comercializada a gran escala. Las que conocemos son las de actuación más rápida, pero no las más completas. Se sabe cómo fabricarlas, sin embargo, a gran escala, por lo que el problema no está en esa cuestión. Las que están basadas en proteínas solo inducen probablemente, una inmunidad relativa. Es importante que las vacunas ayuden a reconocer el virus. La línea de Luis Enjuanes, que utiliza más de una proteína le parece mejor.

En el debate posterior se plantearon por el moderador y los asistentes algunas preguntas.

¿Por que seguir trabajando en las vacuna del CSIC si hay varias que están en fases preclínicas?

Mariano Esteban contestó que España es un país avanzado tecnológicamente, con buenos científicos y sanitarios. Sería un error tirar la toalla. Contribuimos al desarrollo de la tecnología, con vacunas para uso humano, no veterinario. La pandemia va a continuar, y vendrá otra. Hay que estar en posición de actuar con rapidez, y hay que llegar al punto de máximo avance propio.

Vicente Larraga opina que las vacunas son tradicionalmente carreras de resistencia, no de velocidad. Los que van con más prisa tienen cobertura para protegernos, pero las vacunas mejoran en sus niveles de protección. Estamos en una pandemia global. En la fase preclínica, (en el CSIC) no estamos parados y hemos desarrollado las bases del proceso industrial. No nos hemos puesto a trabajar de un día para otro. La vacuna se podrá inyectar a personas y es estable a 37ºC al menos durante un año. Una gran ventaja respecto a las que se deben conservar a -70ºC en nevera. Debemos crear una industria con tecnología nacional que nos haga independientes de loas grandes empresas. Me dolía ver la recepción que se hacía a las mascarillas que llegaban de china en avión, como si aquí no tuviéramos la tecnología.

Mariano Barbacid, advirtiendo que  “no era el día para quejarse en la falta de dinero para investigación”, hizo, sin embargo, una pregunta incisiva: ¿Estamos muy lejos de Pfeifer, Moderna o Astrazeneca?, que Emilio de Benito agudizó con este énfasis: ¿Qué parte del retraso se hubiera corregido con mayor financiación?

Enjuanes contestó que “estamos bien financiados para los ensayos de laboratorios. La fase con monos macacos es más cara, y la tercera, con personas, mucho más (es decir, se deduce por lo dicho por esre vestigador que ahí nos faltan medios y estructura). Estamos en primera línea mundial en investigación de laboratorio. No estamos preparados muy bien para la fase de desarrollo económico, que necesitaría sobre 2.000 Mill de dólares o euros. Recibimos cantidades de 1 a 2 millones de euros, pero no preocupa tanto la cantidad como la infraestructura. Con un laboratorio de 8 personas y 15 m2 no se puede corregir la situación con una dotación adicional de 20 millones de euros. No valdría. No se puede ampliar el espacio (ni, supongo, ampliando lo expresado por el investigador, incorporar de la noche a la mañana nuevos expertos). La diferencia con esos otros Laboratorios es económica, no de infraestructura para conseguir el desarrollo subsiguiente. Se necesitarían 5 o 6 millones de euros para la fase preclínica, y pasar a los 20  a 60 millones para seguir con otra fase La maquinaria española se está engrasando ahora. No solo en el CSIC, también apoya la empresa privada, consorcios con inversores y empresas nacionales e internacionales.

Vicente Larraga indica que en su equipo son 13 personas, tantas como en el equipo de Mariano Esteban, aproximadamente. En otros laboratorios trabajan más de cien personas y, además, todos buenos. Pueden distribuir el trabajo entre especialistas, que lo hacen antes, abonando una gran cantidad de dinero. Tenemos la estructura básica, pero la velocidad inicial influye mucho.  Luis Enjuanes confirma que hay hasta 650 personas trabajando en compañías que desarrollan la vacuna.

Mariano Barbacid trasladó una pregunta de la audiencia: ¿Porcentaje mínimo de población que tendría que vacunarse? Margarita del Val expresa que depende de la eficacia de la vacuna. Si fuera del 100% (lo que nunca ocurrió), bastaría que se vacunara el 80%. Si fuera solo del 50%, habría que decir que, cuantos más, mejor. La efectividad depende de la población real. Si es esterilizante o no, si protege de los síntomas, de la hospitalización y de la muerte. La evaluación deberá hacerse por la Agencia. El protegido, debe tenerse en cuenta, es el que se vacuna.

El moderador (Emilio) preguntó se aceptaríamos empezar a vacunarnos con una vacuna que solo protegiera al 50%. Margarita del Val aclaró que, la vacuna contra la malaria de Glasgow tiene una eficacia baja con niños, pero no está comercializada de uso libre. La eficacia se centra en las mosquiteras, uso de insecticidas, etc., que es superior a la vacuna. Por eso, aquí, se deben continuar usando, junto a la vacuna, mascarillas, distancia social, aireación, etc. Cualquier actuación de defensa merece la pena con tal de acabar con la actual cantidad de muertes. Por eso se están solicitando autorizaciones de vacunas, con indicios prometedores, pero no su comercialización aún.

Rosa Montero, de RNE, preguntó si habría una sola vacuna, o una miscelánea, habida cuenta de que se trata de diferentes poblaciones de riesgo. Mariano Esteban contestó que hay varias vacunas con ARN mensajero, que están marcando la dirección de alta eficacia. Se está a la espera de vacunas con adenovirus (Astragénica aún no ha definido el rango protector, pero parece importante). Existen otras prometedoras, las de Johnson and Johnson, la de Jansen, la rusa, las chinas…y las de vectores de virus inactivizados, así como las basadas en subunidades, positivas porque dan más confianza. Habrá, en suma, varias vacunas. El gobierno ha puesto la atención en las de ADN y en adenovirus mensajeros. Las expectativas son dulces.

Se habló a continuación sobre las semejanzas entre las vacunas, entre sí y con las de la gripe. Vicente Larraga indicó que todas eran equivalentes. Margarita del Val explicó  que, para su implementación, no se espera a tener todo el paquete completo. La evolución puede ser rápida sin perder rigor, atendiendo -recalcó- a que la seguridad va antes que la eficacia. En seis semanas, después de la segunda dosis, todas las vacunas entran en la fase crítica, y se podría ir vacunando a la gente después de ese período corto de respuesta.

¿Se va a poder hablar de vacuna CSIC? -preguntó Emilio de Benito-. Hacéis investigación muy básica. ¿Está involucrado algún laboratorio, hay fábricas interesadas.

Vicente Larraga contestó que “claro, desde el principio. Es la misma empresa con la que estamos en contacto desde hace años. Y hay una empresa en Bélgica muy interesada. Los siguientes pasos los cubren los especialistas, se eligen voluntarios y se prueban en hospitales autorizados por las empresas de medicamentos. El grupo Zendal, en Porriño (Pontevedra) está especializada en vacunas para animales; con la Universidad de Zaragoza se desarrolla una vacuna para la tuberculosis. Aunque nuestra vacuna fuera una de las menores, comparadas con las grandes, tendríamos andado un camino para nuestra independencia estratégica.

Marilde Rico introdujo la cuestión de la población asintomática. ¿Existen biomarcadores para comprobar la resistencia al virus? (a la manera del SIDA, donde se han detectado marcadores que expresan la imposibilidad de contagio). Se le contestó que “hay 14 ó 15, como el grupo sanguíneo, el MXI, la existencia de dosis génicas importantes para el grupo de la gripe…Se van afianzando. El primero es el nivel de expresión del receptor ARC2 por el que el virus llega al ser humano. El virus se puede preprocesar por una proteína y, por eso, le permite el politropismo que observamos. La infección puede hacer perder el olfato y el gusto, lo que se debe al receptor: cuanto más receptores tenemos en los vasos sanguíneos (células epiteliales, paradas cardíacas, acumulación de plaquetas, trastornos, etc.) más influirá en la respuesta individual. Hay información, pero no estamos al mismo nivel de la gripe, virus que conocemos desde hace tiempo. Luis Enjuanes indica que “podemos modificar las vacunas y los virus, pero no los individuos. HOy por hoy no podemos intervenir en seres humanos”.

Margarita del Val recuerda que “tenemos detectados marcadores de riesgo muy claros. Ser hombre supone el doble de riesgo que en las mujeres. La edad, es otro riesgo muy claro, la obesidad, la diabetes, el daño cardiovascular…todos se están usando como biomarcadores no genéticos, que servirán para priorizar a quiénes se irá vacunando.

Sobre las vacunas rusas y las chinas se comentó que “tienen varias, aunque falta información. Estos países ya las están aplicando. NO precisan de autorizaciones de la Food and Drug Adm. y aprenden sobre la marcha. De esas vacunas se duda por la falta de información, no por la capacidad investigadora. No sabemos lo que han hecho ni cómo la están probando.

¿La vacunación va a resolver las actuales restricciones? Vicente Larraga respondió que “la gran vacunación en el mundo occidental no comenzará a principios de 2021, y se llevará a cabo desde el verano al invierno de ese año. Barbacid preguntó entonces si se “volvería a la antigua normalidad” Margarita del Val se refirió a que “lo peor es saber si protegen o no del contagio. Pfeizer se ha dedicado a esta línea, pero otras farmacéuticas, no. Y será determinante saber si solo protege a las personas vacunadas. Pero habrá que volver a una situación mejor. Acostumbrarse a ponerse mascarilla quedará como una buena norma para protegerse de enfermedades infeccionas.  Para Mariano Enjuanes “probablemente hasta el verano próximo no habrá inmunidad suficiente para cambiar los hábitos de protección.”

Yo hice una pregunta, en relación a las mascarillas que son comercializadas por internet, que se dicen desarrolladas por el IATA-CSIC y Bioinicia (por proveil. com), equipo de José María Lagarón y actualmente solo se fabrican contra pedido. Me interesaba saber por qué no se aceleraba el proceso de fabricación, y confirmar si el CSIC estaba promocionándolas (el presidente de Gobierno, por cierto, la utiliza en sus últimas comparecencias).

La respuesta fue vaga. Los investigadores parecía no estar al tanto o no estar muy de acuerdo con esa promoción comercial. Luis Enjuanes dijo conocer “las que se hacen en Valencia” y afirmó que no daban abasto. Parte de la fabricación se hace en España y otra en Alemania. Los investigadores no contestaron a la pregunta, o no fui capaz de captar el sentido real de su respuesta.  Enjuanes apuntó que “se están fabricando mascarillas en toda la geografía española. En la Rioja, en Béjar, … hay una empresa que las fabrica, Zara tiene también producción en Andalucía. Existen varias distribuidores y autorizadas.”

Respecto a los precios de las vacunas, se expresó que varían entre la vacuna de Moderna (la más cara, 25 $) y la de Oxford Astrazeneca (2,5 €). El precio depende de los adenovirus, que son muy potentes (con 10 a 12 títulos por ml se pueden conseguir muy baratas. Con el tiempo, las vacunas se irán abaratando en todos los casos)

Mariano Barbacid preguntó acerca de la actitud con las personas que no deseen vacunarse. ¿Habría una estrategia de divulgación, para convencer a los reacios? Aprovechó también para ridiculizar a quienes expresan que la vacuna nos va a convertir a los humanos en transgénicos. “Ya lo somos”, dijo.

Margarita del Val fue contemporizadora. “No sabemos ni qué es la vacuna. Hay gente que duda, y se irá convenciendo a su ritmo. La seguridad, será lo primero. Cada vez hay más personas en los ensayos clínicos. Vacunar a millones de personas no se ha hecho nunca, y hay que respetar a cada uno. Es malo que existan negacionistas, porque no necesitamos que cunda el miedo cuando los riesgos son tan altos. Por fortuna, España está a alto nivel de concienciación.

De Benito preguntó si los investigadores se vacunarían. “Si la vacuna está probada por la agencia, me vacuno. Me da lo mismo su procedencia, si está autorizada, aunque prefiero la vacuna occidental, que haya proporcionado información a los agentes.”

Barbacid concluyó la interesante reunión resaltando la edad de los participantes en el panel. “Estos investigadores nos dan la lección de que lo importante es seguir produciendo y contribuyendo a la sociedad”.

Lo afirmado al principio, gracias por esta Jornada de clarificación sobre una materia tan importante y crucial, a los organizadores y panelistas. Espero que el resumen no contenga errores capitales y que se valore mi intención de divulgar lo expresado por nuestros mejores investigadores de la COVID.